Синапси: Структура, Функция, Видове и Невротрансмитери

Тази лекция по физиология за студенти по медицина, представена от Проф. д-р Златислав Стоянов, д.м.н., с консултант по фармакологичните аспекти Доц. д-р Мария Желязкова, д.м., предоставя изчерпателен преглед на синапсите – основните структури за комуникация в нервната система и между нервни и други клетки. Разглеждат се техните видове, механизми на функциониране, както и ролята и съдбата на различните невротрансмитери.

Определение и Обща Характеристика на Синапсите

Синапсът е специализирано място, където се осъществява комуникация между клетки. Тази комуникация може да бъде между:

Две нервни клетки (неврони).
Нервна клетка и мускулна клетка.
Нервна клетка и жлезиста клетка.
Две ненервни клетки (характерно за електричните синапси).

Синапси в Мозъка

Мозъкът е изключително сложна мрежа от синапси:

Един неврон може да образува около 1000 синапса.
Човешкият мозък съдържа приблизително 10¹¹ неврони.
Общият брой на синапсите в мозъка достига до 10¹⁴.

Изображението на страница 4 показва схематично неврон, който образува множество синаптични връзки с дендритите на постсинаптичен неврон. Виждат се аксонни терминали на пресинаптични неврони, дендрити и глиални клетъчни процеси, които обграждат синапсите, подчертавайки тяхната сложна организация.

Видове Синапси

Синапсите се класифицират основно на два вида:

Електрични синапси.
Химични синапси.

Изображенията на страница 5 показват микроскопски снимки и схематични представи на електрични и химични синапси, илюстрирайки техните морфологични различия.

Електрични Синапси

Електричните синапси се характеризират с директна електрическа връзка между клетките.

Разпространение

Те са разпространени в различни тъкани и органи:

Нервна система.
Гладки мускули.
Сърцев мускул.
Черен дроб.
Съдове (между ендотелни клетки и гладкомускулни клетки).

Структурна Основа

Структурната основа на електричните синапси са гап връзките (gap junctions).

Диаграмата на страница 8 илюстрира структурата на гап връзка:

Състои се от клъстери от гап връзки.
Всяка гап връзка е изградена от конексинови протеини, които формират канал.
Междуклетъчното пространство в областта на гап връзката е много тясно, между 2 и 4 nm.
Каналът преминава през клетъчните мембрани и цитозола на двете съседни клетки.
Микрографът показва електронно-микроскопски изглед на гап връзка, демонстрирайки плътното прилепване на мембраните.

Провеждане

Електричните синапси осигуряват:

Голяма скорост на провеждане на сигнала.
Двупосочно провеждане, което позволява на йони и малки молекули да преминават свободно между клетките в двете посоки.

Диаграмата на страница 9 показва две клетки, свързани с гап връзки, през които йони и малки молекули могат да преминават двупосочно.

Функционално Състояние

Каналът на гап връзките може да променя своята пропускливост.

Диаграмата на страница 10 показва, че конексиновият канал може да бъде в отворено или затворено състояние. Пропускливостта му се влияе от:

Повишаване на Ca²⁺ (↑ Ca²⁺) – води до затваряне на канала.
Намаляване на pH (↓ pH) – също води до затваряне на канала.

Това позволява регулиране на комуникацията между клетките.

Химични Синапси

Химичните синапси са най-разпространеният тип синапси и осъществяват комуникация чрез освобождаване на химични медиатори (невротрансмитери).

Обща Структура

Диаграмата на страница 12 илюстрира основните компоненти на химичния синапс:

Пресинаптично окончание: Краят на аксона, който съдържа синаптични везикули.
Медиатор (невротрансмитер): Химично вещество, опаковано в синаптични везикули.
Синаптична цепка: Пространството между пресинаптичното и постсинаптичното окончание, с ширина 20-40 nm.
Постсинаптично окончание: Мембраната на приемащата клетка, която съдържа рецептори за невротрансмитера.

Обща Схема на Функциониране и Свойства

Диаграмата на страница 13 показва схематично неврон, освобождаващ невротрансмитер към таргетна клетка, и изброява основните свойства на химичните синапси:

Еднопосочност: Сигналът се предава само от пресинаптичната към постсинаптичната клетка.
Синаптична задръжка: Има забавяне от няколко милисекунди (не по-малко от 0.3-0.5 ms) между пристигането на акционния потенциал в пресинаптичното окончание и генерирането на постсинаптичен потенциал.
Усилване на сигнала: Малък пресинаптичен сигнал може да предизвика голям постсинаптичен отговор.
Пластичност: Синапсите могат да променят своята ефективност във времето, което е в основата на ученето и паметта.

Субклетъчна Структура на Пресинаптичното Окончание

Пресинаптичното окончание е високо организирана структура, съдържаща няколко ключови компонента:

Синаптични везикули: Малки мембранни мехурчета, съдържащи невротрансмитери.
Активна зона (пресинаптично уплътнение): Специализиран участък на пресинаптичната мембрана, където става везикуларната фузия и освобождаването на медиатор.
Периактивна зона: Област около активната зона.

Всяка от тези структури има специфични протеинни компоненти.

Изображението на страница 14 показва електронно-микроскопски изглед на пресинаптично окончание с множество синаптични везикули, митохондрии (мтх) и активна зона. Схематичната диаграма показва аксонния терминал, синаптичната цепка и постсинаптичната мембрана с рецептори.

Протеини на Синаптичните Везикули

Синаптичните везикули съдържат периферни и интегрални мембранни протеини, които са от съществено значение за техния цикъл и функция. Диаграмата на страница 15 илюстрира везикула с различни протеини:

Synapsin-и: Регулират свързването на везикулите с цитоскелета.
Synaptophysin.
Synaptotagmin: Ca²⁺-сензорен протеин, ключов за фузията.
Rab3: Малък G-протеин, участващ в докинга и прайминга.
Rabphilin.
Synaptobrevin (VAMP): Везикуларен SNARE протеин.
Synaptogyrin.
Вакуолна протонна помпа: Поддържа киселинно pH във везикулата, необходимо за натоварване на невротрансмитери.
Транспортери на невротрансмитери: Активно натоварват невротрансмитерите във везикулите.
Протеогликан SV2.

Компоненти и Протеини на Пресинаптичните Уплътнения (Активната Зона)

Диаграмата на страница 16 показва детайлна структура на активната зона:

Потенциал-зависими Са⁺⁺ канали (BK channels, calcium channels): Разположени в пресинаптичната плътност, те се отварят при деполяризация и позволяват навлизането на Ca⁺⁺.
Протеини, които направляват “зареждането” (priming) на везикулите на позиция за екзоцитоза: Включват UNC-13 и RIM, както и други.

Периактивна Зона

Около пресинаптичните уплътнения се отдиференцира периактивна зона. Тя съдържа специфични протеини като RPM-1 и адхезивни белтъци (страница 17). Тази зона също играе роля в организацията на синаптичната функция.

Отделяне на Медиатора

Отделянето на невротрансмитера е сложен процес, който зависи от няколко условия:

Деполяризация на пресинаптичното окончание: Това е резултат от разпространяващия се до него акционен потенциал (АП) (страница 19, 20).
Увеличаване на вътреклетъчното съдържание на Са⁺⁺ в пресинаптичното окончание (страница 19).

Диаграмата на страница 19 илюстрира аксонния терминал, синаптичните везикули, синаптичната цепка, постсинаптичния неврон и рецепторите. Показва се как акционният потенциал достига терминала, води до освобождаване на невротрансмитер, който се свързва с рецептори на постсинаптичната мембрана.

Механизъм на Са⁺⁺-зависимо Освобождаване

Процесът на освобождаване на медиатора включва следните стъпки, илюстрирани на страници 20-22:

Деполяризацията на пресинаптичното окончание (от АП) предизвиква отваряне на потенциал-зависими Са⁺⁺ канали.
Екстрацелуларен Са⁺⁺ навлиза в пресинаптичното окончание.
Увеличената вътреклетъчна концентрация на Са⁺⁺ задейства механизма на придвижване на везикулите към пресинаптичната мембрана.

Роля на Синапсин I

Диаграмата на страница 23 илюстрира ролята на синапсин I:

При невъзбудено пресинаптично влакно, везикулите са прикрепени чрез синапсин I към актиновите филаменти на цитоскелета. В това състояние везикулите са част от резервния пул и не са годни за освобождаване на трансмитер.

Диаграмата на страница 24 показва как навлезлите Са⁺⁺ йони, с помощта на калмодулин (СаМ), активират CaM-K II (Калмодулин-зависима протеин киназа II). CaM-K II фосфорилира синапсин I. В резултат, везикулите се отделят от цитоскелетната мрежа и могат да се включат в екзоцитозата, формирайки освобождаващия пул.

Мембранна Фузия и SNARE Комплекс

Сливането с мембраната и освобождаването на трансмитер е зависимо от навлизането на Са⁺⁺ (страница 25).

Са⁺⁺-чувствителният стартер на процеса е везикуларният синаптотагмин, който е Са⁺⁺-свързващ протеин.
За началото на фузията принос има и цитоплазменият протеин комплексин.
Други белтъци, ангажирани в процеса, включват везикуларния синаптобревин, мембранните синтаксин и SNAP-25, UNC-13 и Rim от активната зона, както и разтворимите NSF, α-/β- и γ-SNAP.

Диаграмата на страница 25 показва тези протеини и тяхното взаимодействие по време на докинг и фузия на синаптичната везикула с пресинаптичната мембрана.

За образуването и отварянето на фузионната пора ключова роля има SNARE*-комплексът (*Soluble NSF Attachment protein REceptor) (страница 26).

SNARE-комплексът е структуриран от три белтъка (страница 27):

Синаптобревин 2: Закотвен в мембраната на везикула.
Синтаксин: Закотвен в плазмената мембрана.
SNAP-25: Закотвен в плазмената мембрана.

Фузионната пора вероятно се формира в резултат на конформационни промени в захванатите като цип белтъци на SNARE-комплекса (страница 28). Диаграмата на страница 28 показва последователни етапи на сливане на везикулата с пресинаптичната мембрана, илюстрирайки как SNARE протеините се сплитат, за да предизвикат фузия.

Медицинско Значение: BoTox Терапия

Пример за медицинското значение на SNARE комплекса е BoTox терапията (страница 29). При нея се цели инхибиране на освобождаването на медиатора ацетилхолин (АХ). Ефектът се постига чрез специфично разцепване на SNARE протеина SNAP-25, което предотвратява фузията на везикулите и освобождаването на АХ.

Рециклиране на Везикулите

След мембранната фузия и освобождаването на медиатора, везикулите могат да се рециклират (страница 30):

Да се включат отново в освобождаващия пул.
Да се върнат в резервния пул.

Това става чрез дефосфорилиране на синапсин I от фосфопротеинфосфатаза.

Kiss-and-run Феномен

Феноменът "kiss-and-run" описва алтернативни пътища за рециклиране на синаптичните везикули (страница 31):

Някои везикули образуват фузионна пора за кратко (500-700 ms), не отделят изцяло медиатора си и след това се връщат обратно (kiss-and-run).
Други везикули (компенсаторни) остават отворени по-дълго (няколко секунди), но не колабират напълно в клетъчната мембрана.
Трети везикули (зациклени, заседнали) колабират и не се рециклират по-рано от 10-15 секунди.

Възможно е един везикул да осъществи неколкократна фузия. При единичен стимул не се отделя целият медиатор. По-нататъшно освобождаване от този везикул е възможно, но след латентен период от около 23 секунди (по S.O. Rizzoli, W.J. Betz, Nature, 2003) (страница 32).

Цикъл на Синаптичните Везикули

Повтарящият се пълен цикъл на синаптичните везикули включва няколко стъпки (страница 33):

Транспортиране до синапса: Вътреклетъчното транспортиране става с помощта на белтъци от семейството на кинезините (страница 34).
Натоварване с трансмитер: Активен процес, осъществяван от селективни транспортери за медиатора (страница 35).
Приставане към пресинаптичната мембрана (Docking): Натоварените с медиатор везикули пристават към пресинаптичната мембрана в близост до местата за освобождаване (страница 36).
“Зареждане” върху активната зона (Priming): Пристаналите везикули не са готови за сливане. Те се “зареждат” върху активната зона чрез взаимодействие на везикуларни и мембранни протеини (страница 37).
Сливане с мембраната и освобождаване на трансмитер (Fusion) (страница 38).
Екзоцитоза.

Диаграмите на страници 33-38 илюстрират всяка от тези стъпки в детайли, показвайки движението на везикулите, натоварването им с трансмитер, докинга, прайминга, фузията и ендоцитозата за рециклиране.

Взаимодействие на Медиатора с Постсинаптичната Мембрана (ПСМ)

Попадналият в синаптичната цепка медиатор достига до ПСМ и се свързва със специфичен за него мембранен рецептор (страница 40).

Видове Медиаторни Рецептори в ПСМ

Разграничават се 4 “суперфамилии” от рецептори (страница 41):

Йонотропни (бързи): Контролират директно йонни каналчета.
Метаботропни (бавни): Контролират йонните каналчета индиректно (с участието на G-протеин и “втори посредник”).
Свързани с кинази рецептори.
Рецептори, регулиращи генната експресия.

Йонотропни Рецептори

Стимулирането на йонотропните рецептори позволява йонният канал, формиран от субединиците на рецептора, да се отвори (страница 42). Примери:

N-холинорецептори.
GABAa рецептори.
Глицинови рецептори.
NMDA рецептори.
AMPA рецептори.

Диаграмата на страница 42 показва йонотропен рецептор, който се отваря при свързване на невротрансмитер, позволявайки преминаването на йони.

Метаботропни Рецептори

Стимулирането на метаботропните рецептори води до активиране на G(s,i) протеин, повлияване на ензим и образуването на “втори посредник” (страница 43). Примери:

α-, β-адренорецептори.
М-холинорецептори.
Допаминови рецептори.
Серотонинови рецептори.
Невропептидни рецептори.

Диаграмата на страница 43 илюстрира метаботропен рецептор, свързан с G-протеин, който активира аденилатциклаза, водеща до образуване на cAMP (втори посредник), който от своя страна повлиява ефекторна функция.

В някои случаи G-протеините могат да повлияят пряко проницаемостта на йонно каналче, т.е. без “втори посредник” (напр. М2-холинорецептори) (страница 44).

Промени в Постсинаптичната Мембрана

Свързването на невротрансмитера с рецептора в ПСМ води до промени в проницаемостта ѝ за определени йони (страница 45). В резултат се променя мембранният потенциал (МП) на ПСМ:

Деполяризация (възбуждение): Генерират се възбудни постсинаптични потенциали (ВПСП).
Хиперполяризация (задържане): Генерират се задръжни постсинаптични потенциали (ЗПСП).

Диаграмата на страница 45 показва два основни пътя: бърз, краткотраен синаптичен потенциал чрез химически управляван йонен канал (водещ до EPSP или IPSP) и бавен, дълготраен ефект чрез G-протеин-свързан рецептор (модифициращ съществуващи протеини или регулиращ синтеза на нови протеини, водещ до координиран вътреклетъчен отговор).

Постсинаптични Потенциали (ПСП)

ПСП са локални, градирани потенциали, които не се разпространяват активно.

Амплитуден електричен отговор: Амплитудата им е право пропорционална на количеството отделен медиатор (и на степента на деполяризация на пресинаптичното влакно) (страница 47).
Бавен времеви ход.
Постсинаптичната мембрана е електроневъзбудима, т.е. не генерира акционни потенциали.

Графиката на страница 47 показва EPSP, който е деполяризация, но не достига прага за акционен потенциал.

Възбудни ПСП (ВПСП)

ВПСП са деполяризационни. Те приближават МП към критичното ниво (прага за генериране на АП) и способстват за генерирането на АП в електровъзбудимите участъци от клетъчната мембрана (страница 48).

Графиката на страница 48 показва как ВПСП деполяризира мембранния потенциал от -70 mV към прага от -55 mV.

Начини за генериране на ВПСП (деполяризационни) (страница 49):

Чрез отваряне на Na⁺-канали.
Чрез отваряне на Na⁺-К⁺-канали или Na⁺-К⁺-Са⁺⁺-канали.
Чрез затваряне на К⁺-канали.

Диаграмата на страница 49 илюстрира тези механизми, показвайки йонни канали, които пропускат Na⁺, Na⁺/K⁺, или Na⁺/K⁺/Ca⁺⁺, както и графика на EPSP.

Задръжни ПСП (ЗПСП)

ЗПСП са хиперполяризационни. Те отдалечават МП от критичното ниво (прага за генериране на АП) и затрудняват генерирането на АП в електровъзбудимите участъци от клетъчната мембрана (страница 50).

Графиката на страница 50 показва IPSP, който хиперполяризира мембранния потенциал, отдалечавайки го от прага.

Начини за генериране на ЗПСП (хиперполяризационни) (страница 51):

Чрез отваряне на Cl^–-канали (GABAa).
Чрез отваряне на К⁺-канали (GABAb).
Чрез затваряне на Na⁺-канали.

Диаграмата на страница 51 илюстрира тези механизми, показвайки йонни канали, които пропускат Cl^– или K⁺, както и графика на IPSP.

Сумация на ПСП

ПСП могат да се сумират, което е от съществено значение за интеграцията на синаптичните сигнали.

Пространствена сумация: Едновременно активиране на множество синапси, чиито ПСП се сумират в сомата на неврона (страница 52, 53). Диаграмата на страница 53 показва как два ВПСП (E1 + E2) се сумират, за да генерират по-голяма деполяризация, докато един ВПСП (E1) и един ЗПСП (I1) могат да се неутрализират взаимно.
Временна сумация: Повтарящи се стимули от един и същ синапс, които се сумират във времето (страница 54).

Диаграмата на страница 52 илюстрира пространствена сумация, където множество възбудни синапси върху мотоневрон могат да доведат до акционен потенциал. Диаграмата на страница 54 показва временна сумация, където четири последователни стимула водят до сумиране на EPSP и достигане на прага за акционен потенциал.

Пресинаптични Рецептори

Пресинаптичните рецептори играят роля в регулацията на синаптичното предаване, по-специално в отделянето на медиатор (страница 55).

Диаграмата на страница 55 показва реципрочна регулация на трансмитерното освобождаване при комедиация на норадреналин (НА) и Невропептид Y (NPY). Пресинаптичните α2 рецептори и Y2 рецептори (за NPY) могат да модулират освобождаването на НА.

Съдба на Отделения Медиатор

След свързване с рецепторите от ПСМ и упражняване на ефекта, медиаторът трябва да бъде елиминиран, за да се прекрати действието му и да се подготви синапса за нов сигнал. Основните способи за елиминация са (страница 56, 57):

Обратен захват (uptake) от пресинаптичното влакно: Активен транспортен процес със специфични мембранни преносители.
Ензимно разграждане в синаптичната цепка: Осъществява се от ензими като ацетилхолинестераза (АХЕ) и катехол-О-метилтрансфераза (КОМТ).
Дифундиране в интерстициума и циркулацията.
Поглъщане от други клетки, като гладкомускулни или глиални клетки.

Диаграмата на страница 57 илюстрира тези механизми, показвайки пресинаптична клетка, синаптична везикула, синаптична цепка, постсинаптична мембрана, глиална клетка, кръвоносен съд и ензими, участващи в елиминацията на медиатора.

Медиатори (Невротрансмитери)

Невротрансмитерите се класифицират по различни критерии, включително по размер и начин на синтез.

Видове Невротрансмитери

Нискомолекулни невротрансмитери (страница 59):
- Синтезират се на място в областта на пресинаптичното окончание.
- Имат бърз ефект.
Невропептиди (страница 59):
- Синтезират се в сомата на неврона и се пренасят чрез аксонален транспорт към пресинаптичните окончания.
- Имат бавен ефект, могат да предизвикат дълготрайни промени в йонната проницаемост и броя на мембранните рецептори.

Таблица на Нискомолекулни Невротрансмитери

Таблицата на страница 60 обобщава основните нискомолекулни невротрансмитери, техния тип и постсинаптичен ефект в ЦНС:

Тип	Невротрансмитер	Постсинаптичен ефект (ЦНС)
	Ацетилхолин	Възбуден
Аминокиселини	Гама-аминомаслена киселина (GABA)	Задръжен
	Глицин	Задръжен
	Глутамат	Възбуден
	Аспартат	Възбуден
Биогенни амини	Допамин	Възбуден
	Норадреналин	Възбуден
	Серотонин	Възбуден
	Хистамин	Възбуден

Таблица на Невропептиди

Таблицата на страница 61 изброява различни невропептиди:

Невропептиди	Невропептиди
Кортикотропин-освобождаващ хормон	Калцитонин ген-свързан пептид (CGRP)
Кортикотропин (ACTH)	VIP (Вазоактивен интестинален пептид)
Бета-ендорфин	Холецистокинин (CCK)
Енкефалин	Субстанция Р
Невротензин	.......
Соматостатин	.......
Брадикинин	.......
Вазопресин	.......
Ангиотензин II	.......
Невропептид Y	.......

Котрансмисия и Коосвобождаване

От крайните окончания на някои неврони се отделят едновременно повече от един медиатор, явление известно като комедиация (страница 62).

Различните трансмитери могат да бъдат складирани в едни и същи везикули и да се отделят заедно в постоянна пропорция (котрансмисия).
Могат да бъдат в различни везикули и да се отделят едновременно (коосвобождаване) или независимо (в зависимост от състоянието на нерва).

Характерни медиаторни съчетания включват (страница 63):

НА–Соматостатин
НА–Невропептид Y
НА–АТФ
АХ–ВИП
ВИП–КГСП
Енкефалини–Невротензин
Допамин–Холецистокинин

Диаграмата на страница 63 илюстрира котрансмисия в симпатиков нерв, където норадреналин (NA) и ATP се освобождават заедно. ATP действа върху P2X рецептори, докато NA действа върху α1 рецептори. Аденозинът, продукт на разграждане на ATP, също може да има ефекти.

Ацетилхолин (АХ)

Ацетилхолинът е един от най-важните невротрансмитери.

Разпространение

АХ се отделя от (страница 65, 66):

Големите пирамидни неврони на моторната кора.
Неврони в мозъчния ствол, чиито влакна оформят дифузна възходяща (към мозъчната кора) холинергична система.
Невроните на различни ядра в главния мозък (напр. в базалните ганглии).
Спиналните мотоневрони, инервиращи скелетната мускулатура.
Преганглийните нервни влакна на симпатиковия (Sym) и парасимпатиковия (PS) дялове на автономната нервна система (АНС).
Крайните окончания (постганглийните) на PS дял на АНС.
Симпатиковите постганглийни влакна, инервиращи потните жлези.
Неврони на ентералната нервна система.

Синтез

АХ се синтезира в пресинаптичните терминали от ацетил-коензим А и холин с участието на ензима холин ацетилтрансфераза (страница 67). Холинът се натрупва в терминалите чрез активен uptake от интерстициума. Този захват е скорост-лимитиращ процес в синтезата на АХ.

Диаграмата на страница 67 илюстрира синтезата на АХ: ацетил-КоА и холин се комбинират от холин ацетилтрансфераза (ензим) за образуване на ацетилхолин, който се опакова в синаптични везикули. След освобождаване, АХ се разгражда от ацетилхолинестераза (АХЕ) до холин и ацетат, като холинът се поема обратно.

Ацетилхолинови Рецептори

Според чувствителността си към съответни агонисти и антагонисти, холинорецепторите се подразделят на 2 главни типа (страница 68):

N-холинорецептори: Чувствителни към никотин.
М-холинорецептори: Чувствителни към мускарин. Разграничават се подтипове.

N-холинорецептори

N-холинорецепторът е йонотропен рецептор (страница 71).

Изграден е от 5 субединици (СЕ) - 2α, 1β, 1γ, 1δ.
Активира се след свързването на 2 молекули АХ с α-СЕ.
Активирането му води до отваряне на йонен канал, пропускащ Na⁺ и К⁺.
Преобладаването на Na⁺ ток (навътре) над К⁺ ток (навън) обуславя деполяризация на ПСМ.

Диаграмата на страница 71 илюстрира структурата на никотиновия ацетилхолинов рецептор и неговото отваряне при свързване на АХ, водещо до Na⁺ инфлукс. Страница 72 показва по-детайлно как АХ се свързва с рецептора, отваряйки канала и позволявайки навлизането на Na⁺.

М-холинорецептори

М-холинорецепторите са метаботропни рецептори (страница 74).

При М1, М3 подтипове: G-протеин → втори посредник.
При М2 подтип: G-протеин → йонен канал (един от вариантите).

Диаграмата на страница 75 показва М1-холинорецептор, свързан със стимулиращ G-протеин. Страница 76 илюстрира въздействието на АХ върху М1 холинорецептор: АХ се свързва с рецептора, активира G-протеин, който от своя страна активира фосфолипаза С. Това води до образуване на DAG и IP3, които активират протеин киназа С и освобождаване на Ca²⁺ от ендоплазмения ретикулум, както и повлияване на K⁺ канали.

Разпределение и Роля на Ацетилхолиновите Рецептори

Таблицата на страница 69 обобщава подтиповете, разпространението и постулираните роли на ацетилхолиновите рецептори:

Тип	Разпространение	Постулирани роли
M1	Нерви	Възбуда в ЦНС, секреция на стомашна киселина
M2	Сърце, нерви, гладки мускули	Сърдечна инхибиция, нервна инхибиция
M3	Жлези, гладки мускули, ендотел	Контракция на гладки мускули, вазодилатация
M4	ЦНС	Инхибиращ ефект
M5	ЦНС	Стимулиращ ефект
NM	Скелетни мускули, нервно-мускулна връзка	Нервно-мускулна трансмисия
NN	Дендрити на постганглийни клетъчни тела	Ганглийна трансмисия

Разпределение на АХ-рецепторите в мозъка (страница 70):

В среден и продълговат мозък, в мост – М-тип.
В substantia nigra, locus coeruleus, септум – N-тип.
В corpus striatum, кората, хипокампа, таламуса, хипоталамуса, cerebellum-а – двата типа.

Диаграмата на страница 70 показва коронален и сагитален срез на мозъка с разпределението на мускаринови и никотинови ацетилхолинови рецептори в различни области.

Блокери на Холинорецепторите

Блокерите на холинорецепторите са важни фармакологични агенти (страница 78):

М-холинорецептори: Атропин.
N-холинорецептори: d-тубокурарин, суксаметоний, декаметоний, хексаметоний.

Мускулни Релаксанти (N-холиноблокери)

Таблицата на страница 79 описва два основни типа мускулни релаксанти:

Тип	Примери	Механизъм на действие
Недеполяризиращи	d-тубокурарин	Свързват се с N-ХР, но не отварят йонния канал. Блокират рецепторните места за АХ.
Деполяризиращи	суксаметоний, декаметоний	Свързват се с N-ХР и отварят йонния канал. Трайната деполяризация на ПСМ води до инактивация на потенциал-чувствителните Na⁺-канали в заобикалящата клетъчна мембрана и не могат да се генерират АП.

Ацетилхолинестераза (АХЕ)

В ПСМ е налице висока концентрация на ензима ацетилхолинестераза (АХЕ) (страница 80). АХЕ бързо хидролизира АХ. Освободеният холин се поема обратно от пресинаптичното влакно и се използва отново в синтезата на АХ.

Диаграмата на страница 80 илюстрира този процес, показвайки как АХЕ разгражда АХ в синаптичната цепка, а холинът се рециклира обратно в пресинаптичния терминал.

Инхибитори на АХЕ

Инхибиторите на АХЕ се разграничават на 3 типа (страница 81):

Кратко действащи.
Със средна продължителност на действие.
Необратими.

Неостигмин: Със средна продължителност на действие; усилва холинергичната трансмисия в ЦНС, в АНС, в нервно-мускулния синапс.
Инхибиторите на АХЕ са с доказан ефект в терапията на болестта на Alzheimer и деменция.

Диаграмата на страница 82 показва как инхибитор на АХЕ (неостигмин) блокира ензима, позволявайки на АХ да остане по-дълго в синаптичната цепка и да активира рецепторите.

АХ в Крайния Мозък

АХ е възбуден медиатор в крайния мозък (страница 83).

Действието му се свързва с протичането на когнитивни функции – мислене, памет.
При болестта на Alzheimer се установява редукция на холинергичните неврони в подкоровите зони и функционална недостатъчност на холинергичната система.
При депресивно болни има повишена експресия на холинергични рецептори в мозъка. Антихолинергични препарати подобряват настроението.

При болестта на Alzheimer ензимът холин ацетилтрансфераза е с по-ниска активност и затова синтезата на АХ е снижена. Това обуславя и дефицит в холинергичната невротрансмисия (страница 84). Диаграмата на страница 84 илюстрира намалената синтеза на АХ при болестта на Alzheimer поради ниска активност на холин ацетилтрансфераза.

Норадреналин (НА)

Норадреналинът е важен моноаминен невротрансмитер.

Природа и Синтез

НА е от групата на моноамините. Образува се от допамин с помощта на ензима допамин β-хидроксилаза. Синтезата тръгва от тирозин (страница 86).

Разпространение

НА се отделя от (страница 86):

Крайните окончания на постганглийните симпатикови влакна.
Влакната на невроните на locus ceruleus и други неврони в моста.
Неврони в продълговатия мозък.

Стволовите норадренергични неврони изпращат проекции към различни части на крайния мозък и са интегрирани във възходящата ретикуларна активационна система (страница 87). Диаграмата на страница 87 показва разпределението на норадренергичните пътища в мозъка, произхождащи от мозъчния ствол и прожектиращи към различни кортикални и подкоркови области.

Функции

Централните норадренергични системи способстват за повишаване на възбудната активност в мозъка и са свързани със следните функции (страница 88):

Ориентиране на вниманието към нови стимули – състояния на активация (arousal).
Поддържане на състоянието на бодърстване.
Активиране на центровете на възнаграждение и удоволствени изживявания.
Централна регулация на автономната нервна система.

Извън главния мозък НА участва в контрола на автономните функции (страница 89). Диаграмата на страница 89 показва симпатиковата нервна система и участието на НА в контрола на различни органи.

Норадренергични Рецептори

Два основни типа – α и β (Ahlquist, 1948). Допълнително се подразделят на α1, α2, и β1, β2. Понастоящем се отдиференцират и други подтипове (страница 90).

Диаграмата на страница 90 показва йерархията на адренергичните рецептори, включително подтипове като Alpha-1 (Alpha-1A, Alpha-1B, Alpha-1D), Alpha-2 (Alpha-2A(D), Alpha-2B, Alpha-2C) и Beta (Beta-1, Beta-2, Beta-3, Beta-4).

НА има афинитет към α1, α2, и β1.
Адреналинът има еднакъв афинитет към α и β и техните подвидове (страница 91).

Диаграмата на страница 91 показва структурата на β1-адренергичен и β2-адренергичен рецептор, които са G-протеин-свързани рецептори със седем трансмембранни домена.

Разпределение и Роля на Някои Норадренергични Рецептори

α1-адренорецептори (страница 92, 93):
- Локализират се в гладкомускулните клетки на кръвоносните съдове.
- При активирането си водят до деполяризация и последваща вазоконстрикция.
Диаграмата на страница 92 показва α1-адренорецептор откъм екстрацелуларната повърхност. Страница 93 илюстрира ефекта на вазоконстрикция, предизвикан от активирането на α1 рецептори в кръвоносен съд.
α2-адренорецептори (страница 94, 95):
- Разпространени са в адренергичните неврони, кръвоносните съдове, панкреаса, гладките мускули.
- Куплирани са с инхибиторни G-протеини и имат задръжен ефект – потискат вътреклетъчните сигнални механизми чрез втори посредници и клетъчната деполяризация.
- Локализирани в пресинаптичната мембрана, участват в регулацията (потискане) на медиаторното освобождаване.
Диаграмата на страница 94 показва α2-адренергичен рецептор, свързан с инхибиторен G-протеин. Страница 95 илюстрира пресинаптичен α2 рецептор, който инхибира освобождаването на норадреналин (NE) и Невропептид Y (NPY).
Механизъм на действие на α2 антагонист (страница 96):
- α2 адренорецепторният антагонист (йохимбин) възпрепятства активацията на α2 адренорецептора.
- Свързването на антагониста с рецептора предотвратява инхибирането на вторите посредници и позволява клетъчната деполяризация.
Диаграмата на страница 96 показва как антагонистът блокира α2 рецептора, предотвратявайки инхибирането на аденилатциклазата и позволявайки активиране на протеин киназа С и Ca²⁺ канали, което води до деполяризация.
β1-адренорецептори (страница 97):
- Опосредстват симпатиковия (Sy) ефект върху миокарда, ЮГА (юкстагломеруларен апарат), мастната тъкан.
- Активирането им води до деполяризация на клетъчната мембрана и възбуждение на инервираната структура.
Изображението на страница 97 показва сърце, илюстрирайки локализацията и ролята на β1 рецепторите.
β2-адренорецептори (страница 99, 100):
- Разпространени са в гладкомускулните клетки на съдовете, на дихателните пътища, в матката, в жлезистите клетки.
- Активирането им води до хиперполяризация на клетъчната мембрана и потискане на инервираната структура (вазодилатация, бронходилатация, снижаване на секреторната активност).
- Метаботропни – действат чрез аденилатциклазната система.
Изображението на страница 99 показва дихателната система, илюстрирайки локализацията и ролята на β2 рецепторите. Диаграмата на страница 100 показва β2 рецептор, свързан с G-протеин, който активира аденилатциклаза, водеща до образуване на cAMP и релаксация на гладките мускули.

Съдба на Отделения НА

Елиминирането на НА включва (страница 101):

Активен обратен захват (uptake-1) чрез преносители в мембраната на освободилите го влакна.
Uptake-2 – улеснена дифузия в гладкомускулни клетки.
Дифузия в интерстициума и циркулацията.
Ензимно разграждане.

Диаграмата на страница 101 илюстрира механизма на обратен захват на норадреналин, който е активен процес, използващ Na⁺/K⁺-АТФ-аза за създаване на йонен градиент. Котранспортер въвежда Na⁺ и Cl^- заедно с допамин (или НА) в клетката. Свързването на K⁺ от вътрешната страна на мембраната позволява обръщане на транспортера навън. След освобождаване на K⁺, транспортерът отново свързва Na⁺, Cl^- и допамин (или НА).

Ензимно Разграждане на НА

Катехол-О-метилтрансфераза (КОМТ): Екстрацелуларно локализиран ензим.
Моноаминооксидаза (МАО-А): Митохондриален ензим в пресинаптичните окончания (страница 102).
- Регулира вътреневронната концентрация на свободния НА и везикуларно депонирания за освобождаване медиатор.
- Има важната роля да ликвидира фалшиви трансмитерни прекурсори (като тирамин*), които навлизат чрез uptake-1.
*Тираминът се среща в различни храни. Явява се индиректен симпатикомиметик – измества НА от везикулите и способства за освобождаването му от нерва по Са⁺⁺-независим механизъм.

Допамин (ДА)

Допаминът е моноаминен невротрансмитер, образуван от тирозин (страница 104).

Допаминови Рецептори

Добре охарактеризирани са 6 вида допаминергични рецептори: D1, D2a, D2b, D3, D4, и D5 (страница 104).

Допаминовите рецептори са метаботропни (спрегнати с G-протеин) (страница 105). Диаграмата на страница 105 показва допаминов рецептор със седем трансмембранни домена, свързан с G-протеин.

Допаминовите рецептори са организирани в две фамилии (страница 106):

D1-подобни (D1 и D5): Куплирани са с Gs и стимулират аденилатциклаза (АЦ). Срещат се в мозъка, в кръвоносните съдове и гладките мускули (страница 107). Диаграмата на страница 107 показва D1, D5 рецептор, свързан със стимулиращ G-протеин.
D2-подобни (D2, D3 и D4): Куплирани са с Gi и потискат АЦ. Рецептори има в мозъка, в гладките мускули и в пресинаптични нервни терминали (страница 108). Диаграмата на страница 108 показва D2, D3, D4 рецептор, свързан с инхибиторен G-протеин.

Подтиповете допаминови рецептори са представени в различни, но припокриващи се зони на мозъка (страница 109):

D1 са с най-голяма плътност и разпространение в стриатум, лимбична система, таламус, хипоталамус.
D2 се срещат в същите зони плюс хипофизата.
D3 и D4 са представени в лимбичната система.

Известните допаминови функции в мозъка вероятно се медиират главно от D2-подобни рецептори.

Разпределение на Допамин в Мозъка

Допаминергичните неврони в мозъка формират четири допаминергични системи (пътища) (страница 110):

Нигростриална: Започва от substantia nigra и достига до putamen и nucleus caudatus (общо неостриатум).
Мезокортикална: От вентралната тегментална зона дава проекции към кората на челните дялове.
Мезолимбична: От вентралната тегментална зона дава проекции към амигдала и хипокамп.
Тубероинфундибуларна (туберохипофизна): Влакната ѝ водят началото си от неврони в nucleus arcuratus на хипоталамуса и достигат до хипофизата.

Диаграмата на страница 110 показва тези четири допаминергични пътя в мозъка. Страница 111 предоставя по-детайлно описание на произхода и дестинацията на всеки път.

Функционална Роля на Допаминовите Системи

Нигростриална Система

Регулация на движенията (страница 112):

Нигростриалният тракт се разпростира в системата на базалните ганглии (БГ) и е ангажиран във фината регулация на движенията.
Етиопатогенезата на Паркинсонизма е свързана с увреждания на системата и дефицит на допамин.

Фигурата на страница 113 показва PET сканиране след въвеждане на 18-флуоро-леводопа за маркиране на допаминергичните окончания в стриатума. Червеният цвят е индикатор за голям брой допаминергични окончания. В норма (ляво) стриатумът е хомогенно допаминергично инервиран. При болест на Паркинсон (дясно) е видна редукция на допаминергичната инервация, най-изразена в постеролатералния путамен.

Мезолимбична и Мезокортикална Системи

Допаминът играе важна роля в (страница 114):

Организация на мисловните процеси (мезокортикалната система проектира главно в префронталната кора).
Волево и емоционално поведение: Важна роля в инициацията и поддържането на целенасоченото поведение и поведението, свързано с възнаграждение.

Роля в Развитието на Шизофрения

Повишената допаминова концентрация и свръхактивността на мезокортикалната и мезолимбичната система обуславят някои от симптомите при шизофрения – разстройства в мисленето и неадекватно емоционално поведение (страница 115).

При шизофрения е установена снижена активност на допамин-β-хидроксилазата, която нормално превръща допамин в НА.
В лечението на шизофренията се използват антипсихотични средства (невролептици) – допаминови антагонисти (хлоропромазин, халоперидол, рисперидон), които блокират D2-подобните рецептори (страница 116).

Диаграмата на страница 115 показва PET сканиране на допаминова инверсия при контролна група и пациент с шизофрения, илюстрирайки повишената допаминова активност при шизофрения. Страница 117 показва механизма на действие на D2 рецепторен антагонист, който блокира рецептора, предотвратявайки инхибирането на аденилатциклазата и позволявайки клетъчна деполяризация.

Тубероинфундибуларна Система

Системата участва в контрола на хормоналната секреция от хипофизата (ХФ) (допамин = пролактин-инхибиращ фактор) и на някои аспекти на родителското поведение (страница 118).

Допаминови агонисти като бромокриптин се използват за потискане на повишената пролактинова секреция при тумори на ХФ.

Механизъм на Допаминовия Обратен Захват

Обратният захват на допамин е активен процес (страница 119).

3Na⁺/2К⁺-АТФ-аза създава йонен концентрационен градиент на пресинаптичната мембрана.
Котранспортер въвежда по концентрационен градиент в клетката Na⁺ и Сl^-, а заедно с тях и допамин.
Свързването на К⁺ от вътрешната страна на мембраната позволява обръщане на транспортера навън.
След освобождаване на К⁺ (ниска екстрацелуларна концентрация) транспортерът отново свързва Na⁺, Сl^- и допамин.

Диаграмата на страница 119 илюстрира този сложен механизъм на допаминов обратен захват.

Ензимно Разграждане на Допамин

КОМТ.
МАО (MAO-B): Регулира вътреневронната концентрация на свободния допамин и везикуларно депонирания за освобождаване медиатор (страница 120).

Серотонин (5-НТ)

Серотонинът (5-НТ) е сред филогенетично най-старите невротрансмитери (страница 122).

Синтез

Синтезира се от триптофан с помощта на ензима триптофан хидроксилаза (страница 122).

Разпространение

В мозъка 5-НТ се локализира главно в нервните пътища, тръгващи от nuclei raphe – група ретикуларни ядра в мозъчния ствол (страница 123). Серотонинергичните проекции достигат до много зони на крайния мозък, а надолу – до гръбначния мозък.

Диаграмата на страница 123 показва разпределението на серотонинергичните пътища в мозъка, произхождащи от ядрата на рафе и прожектиращи към различни области.

Серотонинови Рецептори

Серотониновите рецептори са широко разпространени в ЦНС и периферията на АНС (особено храносмилателната система). Има ги и в гладкомускулни клетки (страница 124).

Диаграмата на страница 124 показва серотонинов рецептор, свързан с G-протеин.

Идентифицирани са 14 подтипа серотонинови рецептори.
От тях 13 подтипа са метаботропни.
Фармаколозите организират тези 13 подтипа в 6 субфамилии – 5-HT1, 2, 4, 5, 6 и 7 (страница 125).
- 5-HT1, 2, 4, 5, 6 и 7 са представени в неврони, гладкомускулни и други клетки.
- 5-HT1 са свързани с Gi протеини, а 5-HT2, 4, 6 и 7 са куплирани с Gs протеини.
14-ят субтип 5-НТ3 рецептор е йонотропен – контролира неселективен катионен канал (навлизат Na⁺ и Са⁺⁺, излизат К⁺; ефектът е деполяризация).
5-НТ3 е представен в неврони на централната и на периферната НС (страница 126).

Диаграмата на страница 127 показва 5-НТ3 йонотропен рецептор, който при активиране позволява навлизане на Na⁺/Ca²⁺ и води до деполяризация. Антагонист блокира този ефект.

На PET сканиране се вижда широкото разпространение на серотонинови рецептори (светлите зони) в мозъка (страница 128). Диаграмата на страница 129 показва разпределението на 5-НТ5А рецептори в мозъка.

Ензимно Разграждане на 5-НТ

КОМТ.
МАО (MAO-A): Регулира вътреневронната концентрация на свободния 5-НТ (и НА) и везикуларно депонирания за освобождаване медиатор (страница 130).

Функционална Роля на Серотонин

Серотонинът участва в (страница 131):

Регулация на съня.
Регулация на настроението.
Регулация на телесната температура.
Регулация на апетита.
Болкова перцепция и контрол.

5-НТ е ангажиран в патогенезата на мигрената (страница 132). Диаграмата на страница 132 показва как 5-НТ рецептори и пептиди участват във вазодилатацията на церебралните съдове по време на мигрена.

5-НТ вероятно е ангажиран в контрола на рисковите форми на поведение, в които се включва и агресия. Дефицит на 5-НТ е свързан с агресия. Серотонинови агонисти като Флуоксетин (Prozac) снижават раздразнителността, агресивността и редуцират антисоциалното поведение (страница 133).

5-НТ, НА и ДА – Синергисти в Мозъчните Функции

Функционалната роля на 5-НТ, НА и ДА в някои аспекти се припокрива – емоции, когнитивни функции (страница 134).

Излишък на допамин – еуфория.
Дефицит на 5-НТ – агресия.
Заедно участват в патогенезата на някои психични заболявания – депресия (дефицит на моноамини), патологична тревожност, шизофрения.
Антидепресантите постигат своя ефект, променяйки метаболизма на 5-НТ и/или НА, или повлиявайки чувствителността на рецепторите им.

Диаграмата на страница 134 показва взаимосвързаността на норадреналин, серотонин и допамин в различни мозъчни функции като тревожност, бдителност, когнитивни функции, настроение, мотивация, апетит, сексуална агресия и удоволствие.

МАО Инхибитори

МАО инхибиторите (MAO-A – фенелзин; MAO-B – селегилин) се свързват с ензима, инхибират го и възпрепятстват разграждането на медиатора. Това повишава количествата на достъпния за освобождаване медиатор (страница 135).

MAO-A инхибиторите се прилагат при депресия – пациентите са с по-ниски от нормалните нива на моноамини (5-НТ, НА, ДА).

Диаграмата на страница 135 илюстрира механизма на действие на МАО инхибиторите, които блокират МАО-А, предотвратявайки разграждането на 5-НТ и норадреналин. Страница 136 показва действието на селегилин (МАО-В инхибитор), който блокира МАО-В, предотвратявайки разграждането на допамин.

5-НТ – Ефекти в Стомашно-Чревния Тракт

5-HT1, 5-HT4 и 5-HT3 са основните подтипове серотонинови рецептори в храносмилателния тракт.
Представени са в неврони на ентералната нервна система (ЕНС) и в интрамурални вагусови аферентни влакна.
5-HT4 подтипът е представен и в гладкомускулни клетки на храносмилателния тракт (при човек – най-вече колона) (страница 137).

Стимулирането на различни подтипове 5-HT рецептори в ЕНС може да води до (страница 138):

Активиране на възбудни двигателни неврони и гладкомускулни съкращения.
Активиране на задръжни неврони и потискане на съкращенията.
Активиране на възбудни неврони, стимулиращи секрецията.

Диаграмата на страница 138 показва различни 5-НТ рецептори в ЕНС и техните ефекти върху двигателни неврони и секреция. Страница 139 представя таблица, обобщаваща ефектите на 5-НТ върху стомашно-чревния тракт чрез различни рецептори:

	5-HT1	5-HT3	5-HT4
Гастрична акомодация	↑	↑	↑
Транзит	↓	↑	↑
Тонус на дебелото черво	↓	↑	↑
Усещане		↑	?
Секреция		↑

Хистамин

Хистаминът е автокоид от семейството на биогенните амини (страница 141).

Разпространение

Хистаминергичните неврони са концентрирани в туберомамиларните ядра (ТМЯ) в задния хипоталамус (страница 141). От хипоталамуса тези неврони изпращат проекции до кората на големите полукълба, амигдалата, хипокампа, substantia nigra, стриатума и таламуса (страница 142).

Диаграмата на страница 141 показва основните мозъчни региони, участващи в регулацията на съня, включително туберомамиларните ядра. Страница 142 илюстрира хистаминергичните проекции от хипоталамуса към различни мозъчни области.

Хистаминови Рецептори

Рецепторите, с които се свързва хистаминът, са три типа – Н1, Н2 и Н3. Няма класически синаптични контакти (страница 143).

Диаграмата на страница 143 показва разпределението на хистаминовите рецептори (H1, H2, H3) в различни мозъчни области, като плътността е обозначена с нюанси на цвета.

Функционална Роля

Хистаминът е ангажиран в регулацията на състоянията на бодърстване и сън – повишава будността (страница 144).

ТМЯ са интегрирани в системата за поддържане на бодростта чрез:

Възходящи проекции към кората (директна активация), към холинергичните структури в базалния преден мозък и към срединния таламус (индиректна активация на кората).
Низходящи проекции до други предизвикващи активация центрове: ДЯШ (дорзални ядра на рафе), LC (locus coeruleus), ЛДТ (латеродорзален тегментален нуклеус) и ППТ (педункулопонтинен тегментален нуклеус). Чрез тези центрове – индиректна активация на кората.

Клинични Проекции

Високи хистаминови нива се асоциират с обсесивно-компулсивни тенденции, депресия, главоболие.
Ниски хистаминови нива могат да допринесат за параноя, снижено либидо, умора (страница 145).

Глутамат

Глутаматът е един от главните възбудни медиатори в ЦНС (страница 147).

Синтез

Образува се от α-кетоглутарат в цикъла на Кребс (ЦТКК) (страница 147).

Разпространение

Най-много глутаматни рецептори се установяват в кората на крайния мозък, в базалните ганглии и в неврони на сетивните пътища (страница 147).

Глутаматни Рецептори

Съществуват различни подтипове глутаматни рецептори – някои йонотропни, други метаботропни (страница 148).

Най-добре проучени са NMDA (N-methyl-D-aspartate) и AMPA рецепторите (страница 148).

AMPA Рецептори

AMPA рецепторите са йонотропни – контролират проницаемостта на канал, пропускащ Na⁺ и К⁺ (страница 149).

Свързването с глутамат води до отваряне на канала, навлизане на Na⁺ и деполяризация на мембраната.
AMPA обичайно действат в съдружие със съседните NMDA рецептори.

Диаграмата на страница 149 илюстрира освобождаването на глутамат, свързването му с AMPA рецептор, което води до Na⁺ инфлукс и деполяризация.

NMDA Рецептори

NMDA рецепторът контролира директно активността на канал, пропускащ Na⁺, К⁺ и Са⁺⁺ (страница 150).

Коагонист за рецептора е глицинът.
В състояние на покой луменът на канала, контролиран от NMDA-рецептора, е блокиран от Mg⁺⁺ (страница 151).

Диаграмата на страница 150 показва NMDA рецептор, който пропуска Na⁺, K⁺ и Ca²⁺, и е блокиран от Mg²⁺. Страница 151 илюстрира Mg²⁺ блокадата на NMDA канала.

За активирането на NMDA рецептора са необходими две условия (страница 152):

Свързване с глутамат.
Деполяризация на мембраната.

Деполяризацията може да е резултат от (страница 153, 154):

Активирането на AMPA рецептори.
Дендритни спайкове, възникващи в резултат на ретроградно разпространение на деполяризацията на АП от аксонния хълм към сомата и дендритното дърво.

Диаграмата на страница 152 показва как глутаматът се свързва с AMPA и NMDA рецептори. Деполяризацията, предизвикана от AMPA, изтласква Mg²⁺ от NMDA канала, позволявайки Ca²⁺ инфлукс. Страница 154 илюстрира генерирането на дендритни спайкове и тяхното разпространение.

В резултат от деполяризацията Mg⁺⁺ се изтласква навън от канала, той се деблокира и през него в клетката навлизат Nа⁺ и Са⁺⁺ (страница 155). Диаграмата на страница 155 показва изтласкването на Mg²⁺ и навлизането на Ca²⁺.

Функционална Роля на Глутамат→NMDA

Глутамат→NMDA→дълготрайна потенциация – неврофизиологичен механизъм на паметта (страница 156).

Невротоксичен Ефект на Глутамат→NMDA

Нормално NMDA-рецепторният канал е отворен за милисекунди (страница 157).

При свръхактивиране на NMDA-рецепторите каналът може да остане отворен минути.
Свръхмерни количества Са⁺⁺ навлизат в клетката.
Увеличената вътреклетъчна концентрация на Са⁺⁺ обуславя активиране на Са⁺⁺-зависими протеази и генериране на големи количества свободни радикали, които увреждат неврона (невротоксичен ефект).

По описания механизъм се увреждат и загиват неврони при епилепсия (status epilepticus). С това се свързва деградацията на личността при епилептично болни с дългогодишна тежка анамнеза.

Патология, Свързана с Глутамат→NMDA

Аберантна глутаматна рецепторна активност се наблюдава при редица невродегенеративни заболявания (страница 158):

Болест на Alzheimer.
Множествена склероза (MS).
Епилепсия.
ЛАС (латерална амиотрофична склероза).
Болест на Huntington.

За да се повлияе само “лошата” глутаматна активност, са разработени препарати “блокери на отворени канали” (Мемантин). Те блокират NMDA рецепторите при повишени нива на глутамат – навлизат в каналите, когато са отворени.

ГАМК (Гама-аминомаслена киселина)

ГАМК е основен задръжен невротрансмитер в ЦНС.

Синтез

Образува се от глутамат с помощта на ензима глутаматдекарбоксилаза (страница 160).

Разпространение

Мощен задръжен медиатор в ЦНС.
Висока концентрация в кората на крайния мозък.
Медиатор на междинните неврони, които възпрепятстват неконтролируемото разпространение на възбуждението (недостатъчност на ГАМК-ергичната система – епилептичен гърч) (страница 160).

Действие на ГАМК

ГАМК осъществява ефектите си след свързване с GABAa и GABAb рецептори (страница 161).

GABAa Рецептори

GABAa е йонотропен рецептор, управляващ Cl^- канал (страница 161).

При активиране на рецептора каналът се отваря и Cl^- навлиза в клетката.
Мембраната се хиперполяризира (ЗПСП).

Диаграмата на страница 161 показва GABAa рецептор, който отваря Cl^- канал. Страница 163 илюстрира структурата на GABAa рецептора, изграден от 5 основни субединици - 2α, 2β и 1γ. Две молекули ГАМК активират рецептора след свързване с α субединиците.

GABAa рецепторите имат свързващи места за модулатори, някои от които са терапевтични агенти – бензодиазепини, барбитурати (страница 164):

Бензодиазепините не отварят йонния канал, а потенцират действието на нормално действащия трансмитер.
Барбитуратите са същински рецепторни агонисти.

Диаграмата на страница 164 показва GABAa рецептор с места за свързване на бензодиазепини, барбитурати и невроактивни стероиди, които модулират Cl^- канала.

GABAb Рецептори

GABAb рецепторите са (страница 165):

Куплирани са с G-протеин.
Отварят К⁺-канал.
Излизането на К⁺ обуславя хиперполяризация на мембраната (ЗПСП).

Глицин

Глицинът е задръжен медиатор на различни места в ЦНС (особено в гръбначния мозък) (страница 167).

Обуславя хиперполяризация (ЗПСП), увеличавайки проницаемостта за Сl^-.

Действа върху α3 и α1 рецептори (страница 168). PgE2 може да блокира α3 като ги фосфорилира. При това задръжният ефект на глицина се намалява и работата на неврона се облекчава.

Диаграмата на страница 168 показва глицинов рецептор, който пропуска Cl^-. PgE2 може да фосфорилира α3 субединицата, намалявайки инхибиторния ефект на глицина.

Невропептиди

Невропептидите са голяма група медиатори с разнообразни функции (страница 170):

Гастрини (гастрин, холецистокинин).
Секретини (секретин, VIP, GIP, глюкагон).
Соматостатини (соматостатин, ПП).
Тахикинини (субстанция Р).
Инсулини (инсулин, соматомедини, нервен растежен фактор).
Ендогенни опиоиди (енкефалин, ендорфин).

Ендогенни Опиоиди

Ендогенните опиоиди участват в (страница 171):

Системата на болковата сетивност (ендогенна система за контрол на болката).
Медиатори в мозъчните центрове на възнаграждението и удоволствените изживявания.

Опиоидни Рецептори

Опиоидните рецептори в ЦНС включват (страница 172):

μ (1,2,3) – MOP.
δ (1,2) – DOP.
κ (1,2,3) – KOP.
Ноцицептинови (NOP).
ε (?).

Диаграмата на страница 172 показва разпределението на опиатните рецептори в ЦНС, както и някои ендогенни опиоиди като β-ендорфин, мет- и леу-енкефалин, морфин и динорфин.

Аналгезията се свързва с активиране на μ1-рецептори в главния мозък и на κ в гръбначния.
Чрез активирането на μ2 се потиска дишането.
μ и δ са свързани с настроението – активирането им се свързва с появата на еуфория (страница 173).

Диаграмата на страница 173 показва опиоиден рецептор, свързан с G-протеин, който инхибира аденилатциклазата и повлиява различни сигнални пътища.

PET сканиране на μ-рецептори показва (страница 174):

Висока концентрация в таламуса (червено) – участва в модулирането на болкова информация.
Умерени концентрации в кората (зелено) и базалните ганглии (жълто) – функционална роля при емоциите.

Опиоидни рецептори в гръбначен мозък (авторадиография) – висока плътност в задния рог, където се модулира болковото провеждане (страница 175).

Механизъм на Действие на Хероин върху μ-рецепторите

След преминаването на кръвно-мозъчната бариера, хероинът се конвертира в морфин, който е мощен агонист на μ-рецепторите (страница 176).

Потиска активността на ГАМК-ергични неврони – редуцира се задръжният им ефект върху ДА-ергичните неврони от зоните на възнаграждението.
Продължителната активация на допаминергичните неврони води до чувството на еуфория.
Морфинът е слаб агонист на κ и δ рецепторите.

Диаграмата на страница 176 илюстрира как хероинът (морфин) инхибира GABAergic неврони, което води до повишена допаминова активност и еуфория.

Орексин – А и В (Хипокретин – 1 и 2)

Орексините са невропептиди с важни функции.

Производство и Разпространение

Произвеждат се от малка популация неврони в латералния и задния хипоталамус, които изпращат проекции към множество мозъчни региони (страница 177).

Рецептори

Свързват се с метаботропни (куплирани с G-протеин) рецептори – ОХ1 и ОХ2. Орексин А се свързва с еднакъв афинитет с ОХ1 и ОХ2, докато орексин B има по-голям афинитет към ОХ2 (страница 177).

Функции на Орексиновата (Хипокретиновата) Система

Орексиновата система участва в (страница 178):

Регулацията на хранителния прием – стимулира апетита.
Регулацията на бодърстването и съня – стимулира будността.
Осигурява връзка между метаболизъм и регулация на цикъла бодърстване-сън.

Хипокретиновите (орексинови) неврони възбуждат центровете на бодърстването (страница 179). Диаграмата на страница 179 показва орексинови неврони в хипоталамуса, които прожектират към центрове на бодърстването.

Мутация в рецепторите за хипокретин и недостатъчност на системата обуславят нарколепсия (страница 179).

Орексинът контролира натрупването в мозъка на амилоид (протеин). Последният (според една от хипотезите) е свързан с развитието на “Alzheimer” (страница 180). Диаграмата на страница 180 илюстрира как APP молекулата се разцепва, образувайки бета-амилоид, който се натрупва като плаки при болестта на Alzheimer.

Трансмисия Чрез Газове (Несинаптична Трансмисия?)

Някои газове също функционират като медиатори.

Азотен Оксид (NO)

Газът NO участва в дълготрайна потенциация в хипокампа (страница 183).

Са⁺⁺, навлезли при активирането на NMDA-рецепторите, активират Са⁺⁺-зависимата NO синтаза.
Образуващият се в дендритите на постсинаптичния неврон NO дифундира до пресинаптичните терминали, носейки послание за повишено отделяне на медиатор.

Диаграмата на страница 182 показва синтеза на NO от аргинин чрез nNOS, активирана от Ca²⁺/CaM, и действието му върху sGC. Страница 183 илюстрира ретроградната сигнализация на NO в хипокампа.

Въглероден Моноксид (CO)

Въглеродният моноксид (CO) също е газов медиатор (страница 184). Диаграмата на страница 184 показва синтеза на CO от хем чрез хем оксигеназа (HO2) и действието му върху sGC.

Сероводород (H2S)

Сероводородът (H2S) е друг газов медиатор (страница 185). Диаграмата на страница 185 показва синтеза на H2S от L-цистеин чрез цистатионин β-синтаза (CBS) и неговото влияние върху аденилатциклазата и KATP каналите.

Ендогенни Канабиноиди (ЕК)

Ендогенните канабиноиди са липидни медиатори.

Природа и Синтез

Малки липидни молекули, получени при разцепването на мембранно свързани ендоканабиноидни прекурсори (страница 187).

Идентифицирани представители – анандамид* (arachidonoyl ethanolamide) и 2-arachidonoyl glycerol. (*От Санскрит – “вътрешно блаженство”).
Не се съхраняват в синаптични везикули.
Синтезата им се усилва при висока активност на неврона, която се съпътства от ↑ [Ca⁺⁺]_i.

Действие и Рецептори

Действат основно ретроградно – отделят се от постсинаптичния неврон и действат върху пресинаптичния (страница 188).

Упражняват ефекта си след свързване със специфични повърхностни рецептори CB1 (идентифицирани са и CB2) (страница 189).

CB1 са куплирани с G-протеин.
Вътреклетъчните ефекти се състоят в повлияване на различни ензимни каскади.
Специфично се модулира йонната проницаемост – инхибират се волтажно-зависими Са⁺⁺ канали.

Диаграмата на страница 188 илюстрира ретроградната сигнализация на ендогенните канабиноиди. Страница 189 показва CB1 рецептор, свързан с G-протеин, който повлиява различни сигнални пътища и Ca²⁺ канали.

Инхибирането на волтажно-зависими Са⁺⁺ канали и активирането на К⁺ канали в пресинаптичната клетка води до ↓ [Ca⁺⁺]_i и снижена екзоцитоза на медиатор (страница 190). Диаграмата на страница 190 показва този механизъм.

Функции

Ендогенната канабиноидна система участва в мозъчната невромодулация (рецептори са установени в мезолимбичната система, хипокампа, кората на крайния и малкия мозък) (страница 191).

Мозъчни функции, в които са ангажирани ЕК:

Обучение и памет.
Регулация на движенията.
Регулация на апетита.
Емоции и мотивация.
Висши механизми на възприятието.

ЕК имат модулаторни функции и извън ЦНС (в периферната НС и ненервни структури) (страница 192).

Ангажирани са в контрола на:

Периферната болка.
Съдовия тонус.
Вътреочното налягане.
Имунните функции.

Експериментални данни сочат, че ЕК могат да действат и без посредничеството на CB1 рецептори (страница 194). Например в пирамидни неврони от неокортекса на плъхове ЕК се свързват с постсинаптичните GABAa рецептори, блокират ги и потискат инхибиторните въздействия, упражнявани от GABA. Диаграмата на страница 194 показва как ендоканабиноидите могат да повлияят GABAergic неврони.

Прекратяване на Действието

Действието на ЕК се прекратява благодарение на (страница 193):

Обратен захват посредством неидентифицирана мембранна транспортна система (Т).
Разграждане под действието на семейство вътреклетъчни ензими (напр. FAAH – Fatty Acid Amide Hydrolase).

Диаграмата на страница 193 илюстрира тези механизми.